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流化床制粒經(jīng)驗分享

流化床制粒通過項目的開展和相關(guān)資料的閱讀對流化床制粒進(jìn)行了一定的總結(jié),分享給大家,希望對大家有幫助。整個總結(jié)分為

1.設(shè)備篇

一個完整的流化床設(shè)備包括了空氣處理單元、物料槽、擴展槽、過濾袋、噴液系統(tǒng)(粘合劑制備罐、蠕動泵、噴槍)和控制系統(tǒng)等部門組成,對其中關(guān)鍵的幾部分進(jìn)行說明：

空氣處理單元：流化床制粒所用的空氣必須經(jīng)過過濾和除濕(加濕),這里特別要強調(diào)的是除濕(加濕)裝置,空氣的濕度對流化床的制粒效果會有顯著的影響,在不同的季節(jié),空氣的濕度顯著不同,冬季1度露點相當(dāng)于每kg空氣中還有4克水,而夏季20度露點相當(dāng)于每公斤水中含有15克水,如果沒有加濕或除濕設(shè)備,那可能導(dǎo)致工藝的重現(xiàn)性差。露點溫度并不是越低越好,低了物料容易產(chǎn)生靜電影響最終收率,還會導(dǎo)致LOD偏低；太高會延長干燥時間,一般建議控制進(jìn)風(fēng)露點在8-10度左右,10度露點溫度相當(dāng)于每kg空氣中含有8克水,對于細(xì)粉率高的物料,可見采用15度左右的露點溫度,可以有效降低靜電和保證流化狀態(tài)。

物料槽：物料占物料槽總體積的35-90%合理,粉末制粒后得到的顆粒與起始粉末的堆密度會略有升高,但是差異不大,所以只要保證開始投料量處于物料超體積范圍即可。物料槽的底盤開孔率非常重要,它決定了物料流化時的壓差,開孔率一般為12%,底盤的孔徑一般為100μm.噴槍：液體在經(jīng)過霧化后溶液體積擴散1000倍左右,噴嘴的口徑大小一般對制粒效果沒有太大的影響,溶液型粘合劑建議使用小口徑噴嘴,混懸液和淀粉漿建議使用大孔徑噴嘴。噴嘴的數(shù)量常見的有單噴嘴型,三噴嘴型和六噴嘴型三種,但是要注意多噴嘴型時每個噴嘴的噴液范圍不可重疊,否則會造成粘合劑局部過量。過濾袋：常采用聚酯材料,一般為20μm的透過率,zui小可達(dá)到3-5μm,目前也有金屬過濾器,在制粒時通過壓縮空氣反沖出去上面的物料粉末,每個過濾器都配有沖洗噴頭,可實現(xiàn)在線清洗。

2.物料篇

主要是想介紹一下流化床制粒所用的粘合劑

（1）淀粉漿：在流化床制粒時,淀粉漿的濃度一般建議在8%一下,需要特別注意的是淀粉漿在不同溫度下的粘度差別非常大,所以用蠕動泵噴液時的速率也會不同,這邊有個參數(shù)可供大家參考,建議將淀粉漿加熱至82-86度時停止加熱,整個制粒過程中始終保持溫度大于60度。如果覺得淀粉漿的粘度低,可以采用混合粘合劑,如6%淀粉漿+3%PVP.

（2）預(yù)膠化淀粉：可以部分溶于冷水,建議濃度5-8%,也可以直接以粉末形式加入處方中,以水作為潤濕劑制粒,但是與液體形式相比要達(dá)到相同的粘合效果需2-4倍量

（3）PVPK30：溶于水or乙醇,濃度范圍5-30%,流化床中常用濃度為20%,也可直接加入粉末處方,用水或乙醇作為潤濕劑進(jìn)行制粒,但是達(dá)到相同粘合效果所需用量需大大增加。使用PVP作為粘合劑需要特別注意兩點,一是含PVP的片劑在儲存后通常會變硬,所以適合于泡騰片or咀嚼片,而是PVP具有較強的引濕性,如果要避免這一點,可以使用PVP的衍生物,如BASF的VA64和ISP的S630,它們的粘性同PVPK30,但是吸濕性大大減小。

（4）PVPK90：常用濃度為3-5%,配制時溶解速度較慢,制備的顆粒粒徑大,硬度大,不是特別常用。

（5）HPMC：通常使用的是低粘度型號,常見的有Dow的E3和E5,日本信越的pharmacoat603和606,常用水或者水/乙醇作為溶媒,常用濃度10-15%,如果以水為溶媒可以先將HPMC分散于80-90度熱水中,攪拌均勻后加冷水溶解。以水/乙醇混合溶媒可先分散于乙醇中,在加水稀釋溶解。3.工藝篇

流化床整個制粒過程主要分為四個步驟：物料預(yù)熱、噴液、干燥和冷卻,各過程描述如下：(1)物料預(yù)熱：其實在物料預(yù)熱之前還有空機預(yù)熱,

空機預(yù)熱的主要目的有兩個：

一是流化床開機初始的進(jìn)風(fēng)風(fēng)量一般都不穩(wěn)定,通過空機預(yù)熱讓設(shè)備運行一定時間后可以保證該參數(shù)趨于穩(wěn)定,避免參數(shù)不穩(wěn)定對后面物料預(yù)熱造成不利影響；二是通過機器預(yù)熱,可以大大減少物料預(yù)熱時間,提率。

物料預(yù)熱階段的參數(shù)設(shè)置建議：由于開始物料細(xì)粉率高、靜電也比較大,建議在保證物料流化狀態(tài)下采用較低的進(jìn)風(fēng)風(fēng)量,流化床的抖袋頻率盡可能高一點；以物料溫度作為程序的跳轉(zhuǎn)點,跳轉(zhuǎn)點的物料溫度因產(chǎn)品性質(zhì)和生產(chǎn)批量的不同略有不同,一般是在45-50度。(2)噴液：建議每次進(jìn)行流化床之前,特別是使用一種粘合劑時,行噴液測試,記錄噴液曲線,即蠕動泵上的標(biāo)示數(shù)對應(yīng)的噴液速率；觀察在設(shè)定的霧化壓力下粘合劑的霧化狀態(tài),判斷標(biāo)準(zhǔn)：霧化噴液時,手掌與噴液方向垂直快速穿過整個噴液面,以手掌上沒有明顯濕潤感為宜。

噴液階段的參數(shù)設(shè)置建議：噴液開始階段,物料的粒徑逐漸由小變大,為了保證流化狀態(tài),可以對進(jìn)風(fēng)風(fēng)量進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整（風(fēng)量由小到大）；過濾袋的抖袋頻率開始噴液時可以設(shè)置相對較高,等物料逐漸成顆粒時可以降低抖袋頻率和時間。噴液階段一般是以時間為跳轉(zhuǎn)點。如果是處于工藝摸索階段,建議定時從流化床取樣口取樣,觀察顆粒狀態(tài),特別是要防止顆粒過濕,另外,為了保證顆粒質(zhì)量同時提高生產(chǎn)效率,建議將整個噴液過程分為若干個(一般為2-3個)噴液速率進(jìn)行梯度制粒。定時記錄系統(tǒng)相關(guān)參數(shù)（包括了進(jìn)風(fēng)風(fēng)量、進(jìn)風(fēng)溫度、排風(fēng)溫度、物料溫度、噴液速率、霧化壓力、物料壓差、過濾袋壓差、過濾袋抖袋頻率和時間等）,一個好的流化床工藝在每個噴液速率梯度下均會有平臺期,即上述所有的參數(shù)均保持穩(wěn)定。如果系統(tǒng)的參數(shù)在整個噴液狀態(tài)不停變動即使最終制備的顆粒較好,不一定說明你工藝較優(yōu),尤其是重現(xiàn)性很可能不佳。

(3)干燥：噴液結(jié)束后,對物料進(jìn)行干燥,干燥溫度一般不可過高,否則容易造成過干燥,在工藝摸索階段一般需要在達(dá)到一定物料溫度時取樣,測定顆粒的LOD,當(dāng)LOD在設(shè)定范圍內(nèi)時干燥結(jié)束,如果不清楚應(yīng)該達(dá)到的LOD值,普通片一般建議1%-1.5%,也看到過一些產(chǎn)品的LOD定于答：可以采用的方法包括：降低進(jìn)風(fēng)風(fēng)量、增加噴液速率、降低霧化壓力,后二者效果更為明顯,但前提是必須保證粘合劑(潤濕劑)具有較好的霧化狀態(tài)。